Vlašín P., Grochová I. , 1.7.2018 ,
Centrum prenatální diagnostiky Brno, Veveří 39,602 00
„ Děti jsou kotvou, která drží matčin život “Sofokles : Phaedra
Opakovaně neúspěšná těhotenství jsou faktorem, který významně ovlivňuje kvalitu života. Jsou častou příčinou depresi, sebeobviňování, partnerských konfliktů a sociální isolace. Toto se dále zhoršuje, pokud není objasněna příčina. Pacientky od nás očekávají objasnění příčin a odpovědi na otázky, které sami neznáme.
Co tedy víme bezpečně. Většina těhotenských ztrát probíhá do 20.týdne. Nejvýznamnějším rizikovým faktorem je věk matek, tj. snižující se kvalita a reserva oocytů v ovariích. V 35 letech je šance na úspěšné těhotenství cca 70%, v 45 je již jen 40%. Na počtu abortů se podílí i životní styl – obezita, nadměrná konsumace alkoholu, nikotinu, fyzická námaha a psychický stres. Nejdůležitějším prognostickým faktorem je počet abortů.
I když patrně existuje jistá familiární predispozice, specifický gen, nebo holotyp ( tj. kombinace alel) nebyly dosud nalezeny.
Pokud tedy máme racionálně pátrat po příčinách, je vhodné je rozdělit na příčiny mateřského, otcovského, nebo fetálního původu.
U matek se uvažuje o těchto příčinách opakovaných abortů :
Vývojově děloha srůstá ze dvou částí a jejich neúplné spojení je poměrně časté. Prevalence je odhadována na cca 0,1 – 1% a u opakovaných abortů se vyskytuje oproti běžné populaci 3x častěji.
Nejčastějším nálezem je uterus subseptus, dalšími možnostmi jsou uterus arcuatus, uterus unicornis, nebo uterus didelphis. Dutina děložní může být rovněž deformována při myomatosní děloze, nebo intrauterinními polypy.
Diagnosa je poměrně jednoduchá pomocí ultrazvuku, (2D , 3D), nebo sonohysterografii.
Za příčinu abortu je považována nidace embrya na avaskulární septum.Problémem je , zda operace- metroplastika, či resekce septa je schopna zvýšit úspěšnost donošení těhotenství.Co se týče operační léčby, neexistují kontrolované studie, které by potvrdily její úspěšnost. Je potřeba si uvědomit, že septum je poměrně široké a vzniklá avaskulární jizva je poměrně stejně veliká jako původní septum. Zajímavé budou výsledky studie
ISRCTN28960271 DOI 10.1186/ISRCTN28960271: Pilot randomised controlled trial of hysteroscopic septal resection .
Je známo několik typů trombofilních mutací. K nejčastějším patří Leidenská mutace faktoru V a mutace protrombinu.Obě tyto bodové mutace vznikly před 25 000 lety a v současnosti je v lidské populaci asi 50 miliónů nosičů, což je známkou toho, že z evolučního hlediska jsou tyto mutace spíše výhodné. Je potvrzeno, že tyto mutace zvyšují riziko pozdních těhotenských komplikací jako je růstová retardace, nebo preeklampsie.
Vzhledem k tomu, že těhotenství představuje hyperkoagulační stav, byly trombofilní mutace v souvislosti s těhotenstvím považovány za příčinu 30- 40% opakovaných abortů a léčba antikoagulancii – miniheparinizace patří k nejčastějším způsobům léčby opakovaných abortů.
K ověření účinnosti této léčby byla uskutečněna randomizovaná studie ALIFE (Anticoagulans for a Living Fetus 2008 ), která randomizovala skupiny pacientek se dvěma a více nevysvětlenými aborty (normální karyotyp rodičů, anatomie reprodukčních orgánů, bez ACLA ) do skupin s placebem, aspirinem a aspirinem kombinovaným s miniheparinizací. Výsledkem této studie bylo, že nebyly nalezeny statistické rozdíly mezi jednotlivými skupinami.
Proto následovala další studie ALIFE2, která přímo zahrnovala skupiny pacientek s opakovanými aborty a trombofilní mutací. Výsledky této studie zatím nejsou zavřeny, nicméně ani jiné studie dle provedené metaanalysy nepotvrdily efekt miniheparinizace na úspěch těhotenství u pacientek s trombofilií. (http://www.bloodjournal.org/content/bloodjournal/127/13/1650.full.pdf?sso-checked=true ). Pokud se výsledky této studie potvrdí, bude to znamenat významné omezení zátěže těhotných zbytečnou aplikací heparinu.
Tento syndrom byl popsán v roce 1983 a je definován přítomností opakovaných trombóz spolu s opakovanými aborty. Pacienti s tímto onemocněním mají často v krvi přítomny antikardiolipinové protilátky a mají zvýšenou predispozici k venózním a arteriálním trombózám, trombocytopeniím a ženy vyšší pravděpodobnost opakovaného potrácení. Ačkoliv byly protilátky proti kardiolipinu poprvé popsány u pacientů se SLE ( systémový lupus erythematodes ), jejich výskyt není omezen jenom na pacienty s lupusem, ale často jsou nalezeny také u pacientů s primárním APS. Podstatou pozitivní reakce je přítomnost antikardiolipinového faktoru ( beta2 glykoproteinu ), který má inhibiční roli v destičkové fázi hemostázy. Vyskytuje se až v 60% druhotně při systémovém lupus erythematodes (SLE ).
Z praktického hlediska je asi nejdůležitější poznatek, že antifosfolipidové protilátky prodlužují test aPTT, přičemž tento stav není provázen zvýšeným rizikem či přítomností krvácení, ale naopak zvýšeným rizikem trombotických komplikací.
Druhou skupinou vyšetření k průkazu APA je stanovení antigenu ELISA metodou (třídy IgG, IgM, někdy i IgA). Podle použitého antigenu v detekční soustavě se pak protilátky nazývají antikardiolipinové (ACLA). Protilátky ve třídě IgM indikují spíše počáteční fázi onemocnění a ve třídě IgG indikují rozvinutou formu onemocnění. Stoprocentně citlivý test pro průkaz APA ovšem neexistuje.
APS je jedinou získanou trombofilií, u níž aplikace aspirinu v kombinaci s miniheparinizací signifikantně snižuje počet spontánních abortů.
Jako mechanismus jsou považovány nízké hladiny progesteronu, které způsobují špatnou přípravu endometria k nidaci embrya. Historicky byla tato příčina považována za příčinu 35% opakovaných abortů.
Názory na suplementaci progesteronem jsou nicméně kontroversní. Diagnosa této příčiny je problematická, protože hladiny progesteronu v séru vlivem jeho pulsatilního vyplavování kolísají až 10x. Je rovněž možné, že nízké hladiny HCG u již abnormálního embrya vedou k nízkým hladinám progesteronu.
Nejpřesvědčivějším argumentem proti suplementaci progesteronu jsou výsledky studie PROMISE (PROgesteron in recurrent MIScarriage ), která zahrnovala 826 pacientek. Tato studie jednoznačně neprokázala jakýkoliv positivní efekt suplementace progesteronem u časných abortů, tj. podávání gestagenů v 1. trimestru neovlivnilo počet těhotenských ztrát. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27225013
Positivním výsledkem této studie bylo, že více jak 2/3 pacientek v této studii porodilo zdravé dítě bez ohledu na suplementaci gestageny. Rovněž nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky této terapie.
Onemocnění štítné žlázy je poměrně časté u žen v reprodukčním věku ( 2-4 %). Nejčastějším problémem je její snížená činnost- klinická, či subklinická hypothyreosa autoimunitního původu. Snížená činnost štítné žlázy ovlivňuje pulsy gonadotropinů z hypofysy a může vést k anovulačním cyklům a infertilitě. Toto onemocnění signalizují hladiny TSH nad 2,5 mIU/ l. Randomizovaná studie o vlivu hypothyreosy na opakované aborty :ThyroidAntiBodies and LEvoThyroxine study (TABLET) bude ukončena v roce 2018.
Listeriosa, toxoplasmosa, herpes simplex, cytomegalovirus o coxsackie viry jsou známou příčinou abortů. Nicméně pro naprostou většinu infekcí platí, že po primoinfekci již vzniká doživotní imunita, která brání opakování abortu z této příčiny.
Další možné příčiny jako ureaplasma,chlamydie, mykoplasmatase podílí na abortech jen u pacientů s imunodeficitem. Screening těchto infekcí je indikován jen u pacientů s anamnesou STD ( sexual transmitted disease ), nebo s poruchou imunity.
Při vyšetření možných příčin tohoto problému byla v některých studiích nalézána zvýšená fragmentace DNA spermií. Vzhledem k tomu, že zatím nebyly provedeny randomizované studie, není rutinní vyšetření spermiogramu doporučeno.
Přibližně 2% až 4% opakovaných abortů je spojena s balancovanými chromozomálními aberacemi rodičů. Jedná se o reciproční , nebo Robertsonovské translokace .
Dalšími možnostmi jsou inverse, nebo mozaika jednotlivých chromozomů.
Vyšetření karyotypu ( chromozomální sady ) rodičů je indikováno u všech rodičů s opakovanými těhotenskými ztrátami a patří k základním vyšetřením. Genetické poradenství je indikováno ve všech případech chromozomální aberace rodičů. V závislosti na konkrétní diagnóze může navrhovaná léčba zahrnovat in vitro fertilizaci (IVF) s preimplantačním genetickým vyšetřením embrya, někdy je možné nabídnout použití dárcovských gamet.
Tyto anomálie jsou jednoznačně prokázanou příčinou časných těhotenských ztrát.
Při pečlivém mikroskopickém, nebo později ultrazvukovém vyšetření zmlklých těhotenství často nacházíme morfologické anomálie, které potvrzují, že příčinou zastavení vývoje byla závažná vrozená vývojová vada plodu.
Nejčastější příčinou těchto morfologických anomálií jsou chromozomální aberace. Tyto aberace jsou v minimálně 50% příčinou abortu.K vyšetření je možné použít choriové klky, nebo DNA. Při abortech je možné použít rozšířené vyšetření základních chromozomů, tzv.extendPCR , který zahrnuje chromozomy 13,15,16,18,21,22,X a Y., nebo podrobné vyšetření pomocí array CGH, zahrnujících kromě kompletní chromozomové sady i 140 mikrodelečních syndromů. Počet těchto chromozomálních aberací stoupá s věkem matek, takže pokud bychom vyšetřovali aborty u matek nad 40 let, jsou nacházeny v cca 80%.
Positivní nález tj. zjištění chromozomální aberace umožní jednoznačně určit příčinu, vyhnout se dalším zbytečným vyšetřením a terapii v následující graviditě. ( Evidence level III ).
Příčinu opakovaného potratu lze identifikovat přibližně v 50-60% . Tento problém má nicméně obrovský psychologický dopad na rodičovský pár. Pokud není zjištěn etiologický faktor, nelze zahájit žádnou léčbu.
Stres je sám o sobě rizikovým faktorem a opakovaný potrat je stresující stav. Psychologická podpora by měla pomoci překonat tento bludný kruh. Ženy by měly být uklidněny a měla by jim být poskytnuta psychologická podpora. Emocionální podpora je jednou z mála věcí, kterou můžeme rodičovskému páru nabídnout.
Součástí psychologické podpory je i úprava životního stylu. I když spojitost mezi obezitou, kouřením cigaret a užíváním je nejistá, je vhodné jejich užívání omezit,nebo zcela vyloučit. Zdravý životní styl nemůže ublížit a je součástí psychologické podpory rodičovského páru.( Evidence level III ).
Jako prevence chromozomálních aberací u opakujících se abortů bylo navrženo oplodnění in vitro (IVF) plus prenatální genetické vyšetření embrya.Zatím nebyly výhody tohoto postupu přesvědčivě prokázány, nicméně nové postupy jako laserová biopsie trophoectodermu blastocysty, komparativní genomová hybridizace (aCGH), nebo vyšetření jednonukleotidového polymorfismu (SNP) mohou tento názor změnit. Vzhledem k nedostatku důkazů se v současnosti nedoporučuje preimplantační genetický screening k léčbě opakovaných abortů. ( Evidence level II).
Po operační léčbě – metroplastice- má téměř 65% až 85% pacientů s uterus septus úspěšné těhotenství. Nicméně 60% pacientek s touto anomálií má úspěšné následné těhotenství i bez operace. K jednoznačnému doporučení operace by byly potřeba další studie.
(Evidence level II).
Operační léčba pacientek s Ashermanovým syndromem ( intrauterinními synechiemi- srůsty ) a děložními myomy je rovněž kontroverzní a neexistují žádné přesvědčivé důkazy o tom, že chirurgická léčba snižuje riziko potratů. ( Evidence level II).
Léčba asymptomatické abnormální vaginální flóry a bakteriální vaginózy perorálním klindamycinem počátkem druhého trimestru výrazně snižuje riziko pozdního potratu a spontánního předčasného porodu. ( Evidence level II).
Progesteron působí jako imunomodulátor, který tlumením cytokinových ( protizánětlivých ) reakcí chrání těhotenství. Nejčastěji používaným režimem jsou mikronizované progesteronové tablety 400 mg denně. Způsob podání může být buď vaginální nebo perorální. Podávání progesteronu ženám se sporadickými spontánními potraty je neúčinné. Argumentem pro použití progesteronu je jedině to, že dosud neexistují žádné důkazy o jeho nežádoucích účincích na plod. V současnosti neexistují přesvědčivé důvody k jeho rutinnímu podávání. ( Evidence level III).
U tohoto syndromu je nejlepší léčbou podávání nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové a nízkomolekulárního heparinu (LMWH) . Tato léčba snižuje riziko opakovaných abortů o více jak 50%. ( Evidence level I).
Úloha antikoagulační terapie při léčbě opakovaných potratů u pacientek s dědičnou trombofilií je diskutabilní. Existuje jen málo studií, které by naznačovaly, že léčba heparinem s nízkou molekulární hmotností během těhotenství může snížit počet opakovaných abortů. V současné době neexistují žádné důkazy pro tuto léčbu. Nedávná metaanalýza ukázala, že použití LMWH u žen s dědičnou trombofilií a s recidivujícími těhotenskými ztrátami není indikováno. Ženy s trombofilií by měly být pouze sledovány bez rutinní profylaktické aplikace nízkomolekulárního heparinu. (Evidence level I).
Zvýšené dávky kyseliny listové (5 mg) a vitaminu B12 (0,5 mg) jsou doporučeny ke snížení hladiny homocysteinu. Nicméně randomizovaná kontrolovaná studie o vlivu těchto vitamínů na těhotenství nebyla zatím provedena. Zvýšené dávky kyseliny listové jsou doporučeny pacientkám s vysokým BMI a diabetem. Dosud neexistuje žádný přesvědčivý důkaz, že tato aplikace ( 5 mg kyseliny listové ) před otěhotněním může snížit riziko opakovaného potratu ( Evidence level III).
Autoimunitní onemocnění jsou spojena se zvýšeným výskytem opakovaných potratů. Proto byla k léčbě zkoušena imunomodulační léčba. V současnosti neexistuje žádný specifický imunologický test, ani klinická metoda, která by indikovala vhodnost této terapie.
Nejsou ani přesvědčivé důkazy podporující rutinní použití této léčby. V přehledu společnosti Cochranova database byly analyzovány různé strategie, včetně imunizace pomocí otcovských buněk, leukocytů dárců, membránami trofoblastu a intravenózní aplikace imunoglobulinu. Žádná z těchto intervencí se neprokázala jako účinná ve srovnání s placebem. Metaanalýza ukázala, že intravenosní gamaglobulin zvýšil výskyt živě narozených dětí u sekundárních opakovaných abortů. Jeho positivní vliv nebyl dostatečně průkazný při primárním opakujícím se potratu. Tato léčba je rovněž spojena s riziky nežádoucí imunitní reakce a možností přenosu infekčních onemocnění.
Imunoterapie by měla být nabízena pouze v rámci klinického výzkumu. Současné doporučení je, že imunoterapie by neměla být doporučována. (Evidence level II)
Jeho positivní účinek je diskutabilní. Existuje jen málo důkazů, že by jeho účinek měl positivní vliv na výskyt opakovaného potratu u žen bez antifosfolipidového syndromu. Poslední studie nepodpořily rutinní užívání Aspirinu při léčbě. (Evidence level II)
Použití LMWH k zabránění potratu se nedoporučuje s výjimkou aplikace u antifosfolipidového syndromu . (Evidence level II)
Nedávná studie společnosti Cochrane nenašla žádný důkaz podporující aplikakci HCG při prevenci potratu. K tomuto průkazu by byla zapotřebí dobře navržená randomizovaná kontrolovaná studie s odpovídající metodologickou kvalitou. Proto se aplikace HCG nedoporučuje . (Evidence level II).
Účinek léčby prednisolonem u některých žen s opakovaným potratem může být způsoben změnou exprese endometriálního angiogenního růstového faktoru. Role je většinou omezena na opakovaný potrat se současným onemocněním kolagenosou (SLE). V současnosti neexistují žádné argumenty pro aplikaci steroidů při léčbě opakovaných potratů. (Evidence level III)
podávání IVIG ( intravenosní imunoglobulin) při léčbě opakovaného potratu není opodstatněná mimo kontext výzkumu. (Evidence level III)
( extendPCR chromosomy 13,15, 16, 18, 21,22, X a Y)
Doporučení ESHRE 2017 ( European Society of Human Reproduction and Embryology )
https://academic.oup.com/hropen/article/2018/2/hoy004/4963604
https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Recurrent-pregnancy-loss.aspx
Genetic and nongenetic causes of pregnancy loss: Simpson, J, Carson, S, Glob. libr. women’s med., ISSN: 1756-2228) 2013; DOI 10.3843/GLOWM.10319
Veveří 39, 602 00, Brno
T: +420 542 221 740
M: +420 603 223 116
E: cpd@prenatal.cz
Otevřeno:
Po - Pá 07:30 - 19:00
Možnosti parkování:
parkoviště samoobsluhy Albert, Veveří 40 parkovací dům Rozmarýn na rohu Kounicovy a Moravského náměstí
Spojení MHD:
tramvaje č. 3, 11, 12 zastávka Grohova
O centru prenatální diagnostiky
Od roku 1998 zajišťujeme péčí na nejvyšší možné úrovni jak odbrné, tak technické.
Nabízíme individuální přístup, rychlé zpracování výsledků a příjemné zázemí.
Navigace
O centru
Vyšetření
Nejčastěji hledáte
Zajímavosti
Kontakty
